多肽合成研究已走过一百四十多年的历程，经过多个里程碑式的突破，原本难以驾驭的多肽合成已成为实验的室常规操作 ^[1]。特别是曾诺贝尔化学奖的Merrifield固相多肽合成技术 ^[2]，为该领域带来了革命性的推动作用，使多肽合成实现了自动化。科学研究总是螺旋式上升的，这一看似成熟的领域却面临绿色化学的严峻挑战，这是新时代提出的可持续发展难题。原子经济性地合成多肽在过去二十年连续两次入选绿色化学的十大挑战 ^{[3a, 3b]}。利用无保护氨基酸合成多肽可规避传统方法中的保护与去保护操作，缩减三分之二的步骤，是一种理想的绿色合成策略。但为避免传统C到N肽链延伸过程中的聚合问题，肽链需沿N到C逆向延伸。然而传统缩合试剂会造成的严重的外消旋化，导致一直未能成功。针对这一难题，我们提出了以提出了以烯基活化酯为稳定中间体的缩合试剂设计概念 ^[4]，发现了炔酰胺与联烯酮两类原创型缩合试剂 ^{[5a, 5b]}。它们与羧酸定量生成活性适中的烯基活化酯，解决了传统缩合试剂过度活化羧基而造成的α-手性中心外消旋化的问题，使逆向多肽合成的手性保持成为可能。在此基础上，我们突破了无保护氨基酸合成多肽的瓶颈，在国际上率先创建了无保护氨基酸逆向合成多肽的新范式（图1） ^[6]。该策略可规避传统多肽合成过程中繁琐的保护与去保护操作，显著提升多肽合成的原子经济性，有望为多肽药物规模化绿色制备提供变革性解决方案。
 

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