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缺锌加重肥胖相关性肾病小鼠肾脏损伤的机制研究

肥胖，锌，肥胖相关性肾病，炎症反应

目的 近年来随着生活水平的提高，肥胖的发病率也随之上升。作为当今人类最常见的健康威胁之一，肥胖已被证明是明确的导致肾脏损伤的因素。肥胖导致的肾脏损伤可能的机制包括炎症、氧化应激及胰岛素抵抗等。锌元素（Zn）作为一种人体必需的微量元素，在多种疾病模型及器官中已被证明具有抗炎、抗氧化应激及抗胰岛素抵抗的作用。在肥胖、糖尿病及老年个体中锌缺乏状态较为常见。然而关于锌在肥胖个体的肾脏中的作用及机制的研究目前还仍未被大量报道。
方法 4周龄雄性C57BL/6J小鼠以正常饮食（ND，10%脂肪）或高脂饮食（HFD，60%脂肪）饲喂,每种饲料中均加入不同含量的锌元素（10，30，90mg/4057kcal，命名为ZL，ZN和ZH组）以建立正常饮食或高脂饮食下的缺锌、正常锌摄入及补锌模型。小鼠饲养6个月，留取血液、尿液标本后处死动物，收集肾脏组织进行相关指标的检测。
结果 高脂饮食喂养的小鼠出现了明显的体重上升、空腹血糖升高、血胰岛素升高等肥胖及胰岛素抵抗表现，以及肾脏增大、肾小球系膜基质增多、尿蛋白排泄量增加等典型的肥胖相关性肾病的表现。肾脏炎症方面，TNF-α以及炎症相关的NF-κb通路的表达上调。上述表现在HFD-ZL组更为严重，而HFD-ZH组较HFD-ZN组并无明显差异。我们进一步研究发现，NF-κb受到锌指蛋白A20的调节，即A20抑制NF-κb的激活。在本研究中，A20在高脂饮食饲喂的小鼠肾脏中随NF-κb的上调而反馈性上调。在缺锌条件下A20上调程度降低，间接减弱了对NF-κb的抑制作用，导致了NF-κb的激活以及下游的炎症反应，进而导致了肾脏损伤，出现了结构及功能异常。同时我们发现肥胖相关性肾病小鼠血甘油三酯水平升高，肾脏脂质沉积增多，脂代谢相关蛋白AZGP1在HFD组表达降低，HFD-ZL条件进一步抑制其表达，加重了脂代谢异常，促进肾脏损伤。
结论 上述结果证实了炎症反应及肾脏脂质沉积在肥胖导致的肾脏损伤的过程中起到核心作用。在肥胖条件下，缺锌通过抑制A20蛋白的上调促进NF-κb通路的激活，加重肾脏炎症。同时肥胖促进肾脏脂质堆积，在缺锌条件下肾脏脂代谢调节蛋白AZGP1表达下降，脂质堆积加重，间接促进肾脏损伤。本研究揭示了锌在肥胖相关性肾脏损伤病理过程中的作用机制，也为肥胖相关性肾病的补锌治疗提供了理论支持。